基于肠促胰素的血糖管控：未来 50 年的发展

肠效小肠素（Incretin）是一类在食物摄取物质诱导下，由消化道内表皮蛋白合成表皮的荷尔蒙，可通过效使β蛋白的生长荷尔蒙表皮、抑制α蛋白不适当的小肠升糖素表皮、短时间胃排空及抑制食欲等多个间接地加入机体高血压稳态调节。

在从前的十年里，基于肠效小肠素的用泻药泻类固醇，值得注意小肠高高血压素样氨基酸 1（GLP-1）蛋白胺类和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）衍生物，加强了对 2 DF高血压的整体经营管理。迄今为止的用泻药自由选择值得注意长效 GLP-1 蛋白胺类、GLP-1 小分子和基石生长荷尔蒙以一般而言比例组合的混合药品以及皮下植入的可长期以来输注 GLP-1 蛋白胺类的微DF阻碍水泵。

未来会，低剂量或呼吸道 GLP-1 小分子有似乎被选为想象。此外，低剂量效 GLP-1 表皮剂如通过 G 蛋白衍生物蛋白、核分裂法尼醇 X 蛋白（FXR）以及 G 蛋白衍生物胆汁酸诱导蛋白（TGR5）迄今为止仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它十二指肠荷尔蒙如 YY 氨基酸、小肠高高血压素、胃泌素、依赖性效生长荷尔蒙（GIP）、肠效小肠酶氨基酸、小肠泌素，微血管活性肠氨基酸（VIP）以及外周腺苷酸环化酶诱导氨基酸（PACAP）的相辅相成似乎降低 GLP-1 降低高血压和体形的波动。基于肠效小肠素用泻药在其它应用领域的应用应用领域也受到越来越多的关注，如 1 DF高血压、糖代谢异常、高血压、多囊卵巢囊肿、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪败血症（NASH）、甚至神经细胞退行性病变等全面性。

因此，在未来会几年基于肠效小肠素的用泻药似乎并不局限于 2 DF高血压。这篇文章是 Diabetologia 杂志「未来会 50 年」活动评论者系列中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠效小肠素用泻药的「前世和有情」

基于肠效小肠素用泻药的其发展是降糖新泻类固醇基石研究成果颇为成功且具备指标性的比如说。在人体研究成果中都认出，低剂量和静脉施打后生长荷尔蒙表皮的降低量各有不同，随后认出这一现象的似乎是肠效小肠素 GIP 和 GLP-1 的功用。研究成果者合成和制取了这些氨基酸荷尔蒙并通过静脉施打至 2 DF高血压症状，由此认出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 衍生物被验证为提高诱导 GLP-1 的有效间接地。

今天，有各有不同类DF的 DPP-4 衍生物可以用以，尽管其骨架和泻药代动力学或多或少各有不同，但这些锂的泻药效学属性和诊断大体上相似。各种 GLP-1 小分子已采用各有不同的顺延模式（如交换、糖类侧链、共价衍生物大分子以及制取基于微球的缓效药品）。

一般而言，GLP-1 小分子可以分成短效（主要压制餐后高血压）和长效（24 小时具备活性、主要压制短时间高血压及降低餐后高血压波动）两种药品。各有不同 GLP-1 小分子和 DPP-4 衍生物的属性使得基于肠效生长荷尔蒙的用泻药更加为个性化。

基于肠效小肠素用泻药的期望：迄今为止必需看得见的

GLP-1 蛋白胺类应用领域在在的其发展主要集中都在长效药品（即每周或更加长一段时间施打一次）和越发便捷的给泻药该系统及施打用者通讯设备。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 蛋白胺类并未被引进或保持稳定诊断检验阶段。鉴于其用泻药窗低矮，判别为降糖功效和胃消化道副功用间的平衡，相比现有的锂，未来会的长效 GLP-1 蛋白胺类大幅度提高治果而副功用降低似乎早先。

其它值得注意皮下植入的微DF阻碍水泵，必需连续 6 个月或更加长一段时间释放艾塞那氨基酸。另外，有些国家有 GLP-1 小分子和基石生长荷尔蒙以一般而言比例混合的组合剂。这种混合药品与个别锂相比优势在于整体上能更加好地压制糖化血浆（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白胺类单泻药用泻药恶心副功用显现出现率更加低。

与开发新长效锂/药品的其发展趋势相对应，效使阐释其用泻药实用价值甚至短效 GLP-1 小分子对于压制餐后高血压也将被选为热点。未来会锂的放射性较短效药品更加短仅 1 ~2 h，这些锂似乎作为长效 GLP-1 蛋白胺类或小分子对基石生长荷尔蒙用泻药的补充。短效 GLP-1 小分子的一个以致于是恶心和腹泻的显现出现率更加高。迄今为止，一周一次的低剂量 DPP-4 衍生物也即将研究成果中都。

基于肠效小肠素用泻药的期望：迄今为止还未看得见的

给泻药的新间接地

静脉施打 GLP-1 必需只不过使高血压恢复正常，且 GLP-1 小分子具备要强的降高血压波动，但皮射仍不会使许多症状高血压恢复正常。经过DPP-4 衍生物用泻药，HbA1c

其它给泻药步骤值得注意：呼吸道药品，但肾中都 GLP-1 的区域内增殖波动似乎容许这种步骤；舌头或直肠给泻药，从前并未或多或少阐释，但早先在诊断实践中都应用应用领域；GLP-1 直接进入人体循环该系统（如胸腔或静脉施打）的给泻药间接地在未来会似乎能够效使阐释。

提高诱导 GLP-1 表皮是未来会有一点阐释的方式而。迄今为止针对消化道 L 蛋白 G 蛋白衍生物蛋白（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而也就是说必需压制高血压，但压制高血压有效的锂安全性差。其它自由选择值得注意摄取预负荷，主要是核分裂酸所含。事实上，肥胖动移植手术诱导 GLP-1 浓度降低了约 5 – 10 倍，这强烈支持诱导诱导 GLP-1 表皮的理论依据，但是迄今为止还未认出平庸的诱导 L 蛋白表皮 GLP-1 的步骤。

可以或许，在未来会 50 年，基因用泻药似乎降至一个广泛的诊断应用应用领域高水平。通过基因用泻药技术，小肠高高血压素原通过基因用泻药技术（如利用腺病毒）分散到其它类DF的蛋白似乎会引发诱导 GLP-1 表皮增大。

GIP 蛋白胺类和特异性

由于其必需提高餐后诱导生长荷尔蒙表皮的环境因素功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖泻类固醇。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 DF高血压症状中都效生长荷尔蒙表皮功用并不引人注意，甚至有美联社 GIP 必需降低小肠高高血压素高水平。在高高血压动物模DF中都，化学修饰的 GIP 小分子具备一定的降高血压波动，但并很难在 2 DF高血压症状中都进行检验。

同时，在啮齿类动物模DF中都，GIP 特异性必需加强呼吸道特质阻止高血压其发展，但举例来说地，这类磷也尚未在高血压或高血压症状中都进行检验。鉴于 GIP 在效使生长荷尔蒙表皮和脂肪沉积全面性普遍存在部分相反的波动，我们不会肯定 GIP 蛋白胺类或特异性能发挥用泻药功用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类荷尔蒙也有降糖功用。在动物模DF中都，诱导小肠高高血压素蛋白必需加强高血压和生长荷尔蒙抵抗。虽然 GIP 和小肠高高血压素在 2 DF高血压和高血压症状中都的诊断用泻药中都似乎并很难体现显现出足够的证明，但在不久的本来这些荷尔蒙与 GLP-1 借助于似乎被选为一种新的用泻药方式而。通过产生混合氨基酸，各种蛋白可以复合物诱导或阻断。如胃泌酸调节素不仅能诱导 GLP-1 也能诱导小肠高高血压素蛋白。混合氨基酸的合成使泻类固醇对各有不同蛋白的灵活性差分。

三重胺类可功用以 GLP-1、GIP 和小肠高高血压素蛋白。也就是说来说，为首氨基酸的功用应该不错，然而，由于个体荷尔蒙功用的复杂性以及每种氨基酸副功用的叠加，修正混合氨基酸骨架使体形和高血压压制降至最佳功效仍具备一定的再一。另外的一个再一是诊断前研究成果向诊断研究成果的过渡，由于普遍存在物种的各有不同，在人体中都能够修正与各有不同蛋白灵活性间的平衡以降至最佳功效。

来自消化道的其它泻类固醇用泻药靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为最重要的具备肠效小肠素功用的荷尔蒙，其它消化道来源的物质也加入了糖和能量稳态调节，从而被选为未来会的用泻药靶点。如来源于 L 蛋白的荷尔蒙氨基酸 YY（PYY）具备要强的抑制食欲的波动，似乎为用泻药高血压和 2 DF高血压提供者另外的间接地。相反，由胃ε蛋白表皮的生长素，必需效使饥饿。

因此，拮抗生长素的功用似乎被选为降低体形的有效方式而。其他十二指肠荷尔蒙，如胃泌素、小肠泌素、胆囊收缩素、微血管活性肠氨基酸以及外周腺苷酸环化酶诱导氨基酸在环境因素浓度下可以诱导生长荷尔蒙表皮。因此，也就是说这些荷尔蒙可以用以 2 DF高血压的用泻药。

在在有研究成果断定，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度降低和高血压加强有关，似乎是通过诱导消化道内表皮 L 蛋白的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些蛋白也似乎被选为通过降低 GLP-1 的表皮降至用泻药目的的潜在靶点。再一，越来越多的证明断定消化道菌群的忽略必需影响呼吸道特质和代谢。因此，调节消化道细菌的组成也似乎被选为未来会 2 DF高血压的用泻药方式而。

从肥胖移植手术用泻药专业知识中都认出的泻类固醇用泻药方式而

有大量 2 DF高血压症状通过输液使高血压更加为严重，因此，有精神科提显现出输液可以作为 2 DF高血压症状甚至一些妄想高血压症状的有利的用泻药方式而。但考虑到介入用泻药围移植手术期的平均寿命风险、渗入不良及其它肾中风，我们并不认为在未来会 50 年肥胖移植手术将暂时其发展被选为一种运用以应用领域用泻药大步骤。然而，迄今为止的肥胖移植手术必需指导直至的研究成果，即复制术后体内的的荷尔蒙变异原因的泻类固醇用泻药方式而。

到迄今为止为止，研究成果重点在于肠效小肠素 GIP 和 GLP-1。阐释肥胖动移植手术高血压更加为严重的功能似乎有助于考虑到其它潜在的保守用泻药方式而的因素。这些功能值得注意十二指肠荷尔蒙表皮的忽略、胃消化道渗入和胆汁酸表皮以及消化道菌群的变异。此外，消化道表皮的蛋白因子，如成纤维蛋白脂质 19 和 21，似乎诱导肥胖动移植手术高血压的加强。用以泻药理学步骤认出移植手术引发其它因子的变异似乎会效使协助加强高血压和体形。

基于肠效小肠素用泻药的安全缺陷

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 蛋白胺类）的长期以来安全性，发生小肠腺炎、乳腺癌、甲状腺癌、尿毒症、胆囊炎和肾部中风（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在风险仅有新闻报道。然而，在这全面性数据再一仍显示显现出良好的风险收益比。

基于肠效小肠素用泻药的未来会适应症

迄今为止，基于肠效小肠素的用泻药主要局限于 2 DF高血压，但各种研究成果并未显示显现出这些泻类固醇在其它适应症全面性有更加为大片的期望。基于肠效小肠素用泻药未来会的一个确切适应症为糖耐量毁坏（IGT）或短时间高血压毁坏（IFG）。仅有新闻报道对于高血压和糖代谢毁坏的人群，GLP-1 蛋白胺类必需卫生保健高血压的发生，用泻药一段时间至少短一段时间 1 或 2 年。

同时，也有小规模检验查看 DPP-4 衍生物对糖代谢紊乱的个体有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 并很难公认为真正的病因，因而也很难常规的泻类固醇用泻药指征，这也是这类人群泻类固醇用泻药的主要妨碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的判别或多或少主观，这种较绝对的分类步骤在未来会能够反思。

妊娠期高血压病史的女权、多囊卵巢囊肿女权、其它 2 DF高血压的高危人群以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠效小肠素用泻药中都预见。

迄今为止，高血压的发生和大行其道并未降至了大行其道病的素质。GLP-1 蛋白胺类在在在部分国家被批准用以用泻药高血压，直至也有更加多这全面性的应用应用领域。GLP-1 蛋白胺类现有的mg和剂DF能否降低体形将证明其为高血压的献身用泻药步骤。这种用泻药的潜在诱因（长期以来体形降低、阻止高血压和高血压肾中风值得注意心微血管意外事件）需在大DF诊断研究中都效使验证。但病因20世纪的人群体现显现出的诱因似乎并不在中都期组织起来损伤并未其发展到不可逆转时显现出现。

在在的一些研究成果断定，可以作为 1 DF高血压症状生长荷尔蒙用泻药的辅助用泻药加强症状高血压压制。这种为首用泻药在未来会 50 年是否必需暂时用以还将取决于在其它全面性是否或多或少改进，如免疫用泻药或的单生长荷尔蒙给泻药该系统。

基于肠效小肠素用泻药的各种心微血管一集的研究成果迄今为止即将进行。如果这些研究成果结果显示有心微血管全面性的预见，即使高血压很难引人注意各有不同，基于肠效小肠素的泻类固醇似乎在冠心病用泻药中都应用应用领域广泛。然而，到迄今为止为止已完成的心微血管一集检验未显示显现出 DPP-4 衍生物有引人注意的肾部保护功用，部分似乎似乎是研究成果内部设计、病人自由选择和检验短一段时间一段时间的局限性。长期以来用泻药或 GLP-1 小分子是否也体现如此直到现在还尚不说明。

再一，神经细胞退行性病变未来会似乎被选为基于肠效小肠素用泻药的一个适应症。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经细胞退行性病因的动物模DF中都组织起来学和功能得到加强。在在，也有新闻报道帕金森病症状的记忆和运动障碍也极差，从而查看基于肠效小肠素疗法在这一应用领域的用泻药实用价值。

如何效使提高肠效小肠素应用领域在短期内的研究成果？

自 GLP-1 首次验证为生长荷尔蒙效泌剂已从前 30 年。许多环境因素学的重新认识和用泻药步骤来自于一些基石研究成果。然而，有关 GLP-1 广泛的生物学波动中都许多新缺陷将在未来会得到解答。未来会 50 年，我们决心看得见更加多基于 GLP-1 及特别氨基酸属性的用泻药步骤，随着适应症的范围扩大而不必值得注意降糖用泻药，根据症状的能够自由选择最佳的用泻药步骤。从前并未显现出现了许多令人惊叹的结果，未来会一些意料之外的认出似乎越发效使该应用领域的效使其发展。

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编辑： 杨茜