中国药科大学刘亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种常见的慢连续性瘙痒连续性眼部病，影响约2-4%的世界人口。银屑病可分为奇怪同型银屑病、脓疱同型银屑病、血小板同型银屑病和关节炎同型银屑病。无论哪种类同型，其小组织学和病理特征都与之就其，包括血管增生过度、发育异常、角化肝细胞分化，以及显著的免疫肝细胞经年累月，如T肝细胞、中都连续性粒肝细胞和巨噬肝细胞。与其他自身特异连续性营养不良和瘙痒连续性营养不良一样，银屑病复杂的发病机制决定了用药合作开发的多向连续性和多间接地连续性。事实上，针对自身特异连续性和瘙痒每一次的生物大水分子，特别是Belimumab(Benlysta)，在病人保健多方面做出新了先驱。尽管自身特异连续性营养不良如类风湿连续性关节炎(RA)和系统连续性红斑狼疮(SLE)的外科手术赢取了重大进展，但仍然迫切需要必需的外科手术。

NF-κB游离酪氨酸(NIK,也称为MAP3K14)是一个最重要的经典之中都NF-κB河口频率导电中都TNF鸟嘌呤相应阴离子的受体。NIK蛋白的功能障碍造成许多自身特异连续性营养不良和瘙痒连续性营养不良的频发。虽然NIK小水分子消除剂对系统连续性红斑狼疮和细菌游离的肌肉小组织瘙痒和损伤的已经得不到极佳的证实，但尚属NIK小水分子消除剂作为潜在的银屑病外科手术方法的报导。本论文报导了将NIK小水分子作为外科手术银屑病的靶向用药的推断出新与疗效检验。

代表连续性的NIK消除剂结构上

基于结构上的用药设计

吲哚环己烷衍生物1是由安进新公司合作开发的NIK消除剂，通过量化其晶体结构上，推断出新盐酸区的空间大小不一允许弹出新四氢吡咯环而并行最初取代基。因此，编者将衍生物1作为Hit衍生物，利用四氢吡咯开环、吡啶硫烯烃、加进通透双键等结构上设计，得不到最初骨架水分子12k，并继续进行时结构上的简化。

SAR研究：

编者首先对通透双键进行时了修饰，加进胺类、、等双键，推断出新含有胺类的衍生物12f对NIK有着最极低的消除活连续性。

在对准胺类双键后，编者又试图对亚胺醇片段进行时简化，对准噻唑环的亚胺醇能保有对NIK的最佳活连续性。

在以上二次构效关系探索后，编者对硫并吡咯双环进行时了代替，结果证明-NH-单元在铰链混合模式下维持最佳的水水分子相互作用。

编者在J774胃巨噬肝细胞的一氧化氮(NO)制造消除活连续性和对从肌肉小组织分离的原代T肝细胞的抗增殖活连续性来密切相关优选出新的衍生物。这些数据证明，衍生物12f是一种极低效的抗炎的NIK消除剂，并进行时全面性的研究。

由于化后12f是混旋体，编者对其进行时了手连续性拆分得不到衍生物22和23，而衍生物22对NIK的活连续性比23要强11倍左右。

同时，编者也在268种酪氨酸上密切相关了衍生物12f的选择连续性，该衍生物选择连续性极强。

编者检验了衍生物12f对BEAS-2B肝细胞分泌的IL-6和J774巨噬肝细胞就其炎连续性DNA的传达。衍生物12f能显著地消除IL-6的分泌，降低TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA低水平。

之后，编者全面性在细菌探索了衍生物12f对IMQ游离的银屑病的肠胃。相比模同型小组，给药小组加大了侵袭连续性红斑、出新血、突起等皮炎表同型。而且，Elisa监测THFα和IL-17A显著降低，并再现口服依存关系。

银屑病肿瘤的特点是黏膜和真皮小组织肝细胞过度增殖和巨噬肝细胞等免疫肝细胞经年累月。与模同型小组相比，给药小组小鼠的眼部Ki-67+肝细胞数量相对来说增加。免疫荧光图像证明，给药小组降低了眼部巨噬肝细胞募得作用。

衍生物12f通过靶向NIK显出新出新口服依赖连续性消除NF-κB通路。模同型小组中都NIK河口的p52低水平相对来说极低于给药小组，且存在口服依赖关系。编者还推断出新了与NF-κB频率通路就其DNA的传达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在其发展中都关键作用。这些结果证明,12f通过靶向NIK来缓冲NF-κB频率通路的激活，加大黏膜和真皮肝细胞增殖和巨噬肝细胞经年累月。

总结：

在本研究中都，通过结构上活连续性关系研究，衍生物12f被鉴定为对268种野生同型酪氨酸有着极低选择连续性的极低效NIK消除剂。衍生物12f分别对巨噬肝细胞(J744)和肌肉小组织T肝细胞产生的NO强烈消除和抗增殖活连续性。衍生物12f在PK连续性质和对LPS游离的BEAS-2B肝细胞IL-6分泌的堵塞能力多方面很低安进新公司合作开发的未知NIK消除剂。这项工作为NIK消除剂的设计和合作开发发放了一个最初思路，并首次提出新了将NIK消除剂作为外科手术银屑病新方法的可能连续性。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.