Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键因素进展年度回顾

胃痛领域极为重要并成果年度概述为我们展现了在过去的 2018 年当中所夺得的极为重要并成果，在这些文章当中，该领域的主要医学专家叙述了他们当中选的年终 3-5 项极为重要并成果，概述了它们的临床受到影响，以及对局限连续性和未来研究工作的受到影响。

该年度概述该网站发表于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（受到影响生物体 IF：15.661）上，小编将带您领略胃痛领域前沿并成果的精彩内容。

1-风湿热的防范和放射治疗

2018 年，风湿热猝死的放射治疗夺得了重大并成果，单单现了一种属于自己由医务人员促成的逐低胰岛素皮质醇的行政方法，并有证据指单单别嘌呤酮也许比非布司他有着较好的心肺部安全连续性。

极为重要并成果：

以医务人员为促成的医护可以最佳化风湿热病人的治果，而且有着并成本品质 1

非布司他在风湿热和心肺部疟疾病人当中应慎重用于 2

IL-1β减缓剂兰迪单防可以防范风湿热猝死而不改变胰岛素皮质醇水平 3

风湿热的行政决定

编号

推荐意见

1

医护人员需共享医护无关资讯，做好病人教育工作

医护人员用于胃痛学会胰岛素皮质醇决定进行这两项放射治疗，进而共享直接的风湿热行政

解决病人对疟疾的看法，并向他们共享有关风湿热的连续性质、诱因、相似连续性、后果和放射治疗方案的资讯

2

分析风湿热的轻微程度和肾衰竭

风湿热的轻微程度可以通过风湿热盆的不存在或影像学上的侵蚀来分析

对高血压、酱油尿病、慢连续性肾脏疟疾、心肺部疟疾、肥胖等共病应进行筛查和适当放射治疗

3

游戏内胰岛素皮质醇含量的最大限度

一般病人 6u2009mg/dl

风湿热盆风湿热、侵蚀连续性风湿热病人 5 mg/dl

4

开始逐皮质醇放射治疗

根据不存在的肾衰竭选择逐低皮质醇放射治疗和接续放射治疗的药物

用于别嘌呤酮作为主力放射治疗

非布司他放射治疗同时不存在心肺部疟疾的病人需要慎重

维护病人对也许在开始逐低皮质醇放射治疗期间频繁发生的风湿热猝死有防范措施，有防范风湿热猝死的行动计划

5

监测胰岛素皮质醇和滴定皮质醇放射治疗以达到最大限度

每月监测胰岛素皮质醇，直到达到最大限度

频繁的随访病人也许有助坚持放射治疗

维护逐皮质醇放射治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内新陈代谢是 RA 潜在的基因表达放射治疗简而言之

长期以来细胞内新陈代谢一直是生物学的前沿，但在过去的十年当中，我们逐渐预见细胞内生物动能学在抑制免疫系统细胞内功能连续性层面的重要连续性。2018 年的选择性研究工作已经强调细胞内新陈代谢是类风湿痛风的潜在放射治疗抗病毒。

如何通过新陈新陈代谢来调控病变的呢？下面我们来看类风湿痛风 (RA) 当中细胞内新陈代谢抑制颗粒和免疫系统细胞内的病变过程，如下图所示。己酱油嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖连续性 RA 关节并成胸腺内样滑膜细胞内的侵入连续性。通过柠檬酸防原 GPR91 吸取的柠檬酸诱发上皮细胞细胞内的肺部生并成，通过低氧诱发生物体 1α(HIF1α) 抑制肺部上皮细胞嘌呤 (VEGF) 生并成。单核上皮细胞内当中灭活脂类合并成酶嘌呤 3β(GSK3β) 避免酱油酵解和氧化磷酸化缩减，活连续性氧生并成缩减，叶绿体去极化缩减，叶绿体无关膜的形并成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极为重要并成果：

并成胸腺内样滑膜细胞内超酱油酵解，表达大量己酱油嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖连续性其侵入环境因素；阻断 HK2 是一种属于自己放射治疗策略 1

通过柠檬酸防原 GPR91 新陈代谢的柠檬酸诱发上皮细胞细胞内的肺部生并成环境因素，通过低氧诱发生物体 1α依赖连续性肺部上皮细胞嘌呤分泌，避免迁移、侵入和肺部长成缩减 2

在类风湿连续性痛风和十二指肠疟疾当中，脂类合并成酶嘌呤 3β简而言之依赖连续性依赖于肝细胞到叶绿体转运钙，上皮细胞内的新陈代谢活动缩减 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病选择性当中生物三组的效用

系统化溶血连续性（SLE）是多器官自身免疫系统疟疾的体现，它是由宿主强攻简而言之的过度再生和对最基本的生命三组并成部分的免疫系统标记引起。在 2018 年，十二指肠免疫系统和候选菌株的亢进扩张并被选为 SLE 发病选择性当中最前沿的极为重要并成果。

极为重要并成果：

在狼疮易感十二指肠和系统化溶血连续性 (SLE) 病人亚群当中，菌株从小肠转移到肝，也许驱动干扰素无关突变的表达和自身防体的显现单单 1

对核酱油体 Ro60 的原始病菌共栖相合物进行免疫系统顺利完成，可使易感幼体显现单单内分泌自身免疫系统和疟疾无关的自身免疫系统 2

与干燥综合征病人相似，SLE 病人十二指肠肠胃生态一般而言；相比之下，这第二三组病人的口腔肠胃三组并成有很大差异 3

下面是也许引起 SLE 发病的病因生物选择性示意图：在保健人群当中，十二指肠阻隔完好，由多种品种三组并成的十二指肠肠胃正处于动态平衡长时间。发生明显的系统化溶血连续性 (SLE) 也许与十二指肠肠胃生态一般而言和十二指肠阻隔受损有关，从而避免许多相同的肠胃无关的免疫系统亢进。病菌转移到引流肺部和肝可避免烷基烃防原 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 无关突变的表达缩减以及自身防体的显现单单。早期十二指肠定植形并成 B 细胞内库里，并且有助生物群品种的平衡和对涉及自身免疫系统发病机理的全人类自身防原的病菌直向相合物的敏感连续性。暴露于病菌直系相合物可以引致自身防体（例如核酱油膜酶 Ro60）的显现单单。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 减缓剂来最佳化放射治疗

Wnt 波形传递简而言之是目前用于骨质疏松症的合并成新陈代谢治疗的最大限度。2018 年的研究工作揭示了越来越多关于内源连续性控制 Wnt 无关波形传递的资讯，除此以外天然 Wnt 减缓选择性和属于自己合并成新陈代谢波形通路，可以用来克服局限连续性放射治疗避免的挑战。

极为重要并成果：

内源连续性 Wnt 减缓剂在骨当中的大幅提高，这也许是防硬化酶治疗的合并成新陈代谢效用的模拟器期诱因，也也许是防 Dickkopf 无关酶 1 治疗的一般而言功效的诱因 1-2

Wnt1 波形通路也许是一种属于自己脂酶防原无关酶 5 (LRP5) 独立的合并成新陈代谢简而言之 3

过去认为鞘氨酮-1-磷酸酯是氨酸生物体，今日也许是防吸取放射治疗的抗病毒 4

针对经典 Wnt 波形传递的治疗避免的挑战有很多：针对脂酶防原无关酶 5 (LRP5) 依赖连续性的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的防硬化剂放射治疗的初始药物虽然是合并成新陈代谢的，但会引致天然 Wnt 减缓剂的大幅提高，并在后续相同药物的放射治疗当中被放大。随着时间的推移，这种大幅提高减缓了放射治疗的合并成新陈代谢效用，避免「放射治疗模拟器」。2018 年明确了值得注意 Wnt 波形转导和鞘氨酮-1-磷酸酯波形简而言之在内的合并成（或半合并成）波形简而言之。这些简而言之到底受到天然 Wnt 减缓剂大幅提高的允许尚不确切。攻克 Wnt 减缓剂大幅提高的其他方法是阻断多种减缓剂或带入无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择连续性 JAK 减缓剂时代的到来

Janus 嘌呤（JAK）减缓剂（jakinibs）通过大量细胞内生物体基因表达南岸波形传递，可直接放射治疗自身免疫系统化疟疾和风湿连续性疟疾。今日已经研发单单属于自己 JAK 减缓剂，可以选择连续性减缓幼体 JAK 细胞内简而言之，拥有越来越窄细胞内生物体著者，但这些减缓剂与基本类固醇相比如何？

极为重要并成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择连续性减缓剂，在银屑病痛风的放射治疗当中显著，且没有意想不到的安全连续性极为重要问题 1

非甾体类防炎药无效的强直连续性脊柱炎病人使用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明选择连续性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的精确连续性 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主编： 高薇